生命科學之藥物設計

現狀

自20世紀70年代以來，基于計算的藥物發現與設計（Computational Drug Discovery and Design，CDDD），也稱之為計算機輔助藥物設計（Comput＆shy；er－Assisted Drug Design，CADD），經歷了顯著提升。隨著分子生物學和結構生物學的快速發展，大量重要疾病相關的生物大分子的三維結構和生物功能得以確定。同時，隨著高性能計算機的快速發展，計算方法在藥物發現和分子模擬中的應用不斷增加。量子力學、分子力學、分子動力學以及這些方法的組合已廣泛用于疾病靶點及藥物開發研究。

近10年，基于國產超級計算機的發展，中國科學家在生物大分子分子動力學模擬研究領域取得了較大進展，尤其是中國科學院上海藥物研究所的（以下簡稱“上海藥物所”）藥物靶標動態行為研究取得了系列創新成果，闡明了眾多藥物靶標功能及藥物作用機制。目前，基于國產超級計算機，上海藥物所研究團隊開展了40萬個原子體系的全原子十微秒尺度的分子動力學模擬，其水平不落后于世界最高水平。但在中小規模（～5萬個原子）的全原子分子動力學模擬中，國外的超級計算機，如Anton已可以支撐十毫秒級分子動力學模擬，而我國現有超級計算機只能支撐百微秒級分子動力學模擬。

同時，作為藥物分子設計重要手段之一的高通量虛擬篩選（High Throughput Virtual Screening，HTVS）技術，亦稱為并行分子對接（Parallel Molecular Dock＆shy；ing）技術的發展，使得藥物分子設計的速度、成功率均得到了大幅提高。但高通量虛擬篩選計算需要消耗大量的高性能計算資源，計算開銷非常昂貴。

對領域應用的促進

傳統上，在制藥行業中上市新藥是非常困難的過程。在美國，一種新藥的上市往往需花費超過10億美元并耗費10—17年的時間?；谏锎蠓肿樱ㄈ绲鞍踪|和核酸）三維結構的一系列CDDD方法，如高通量虛擬篩選方法，極大地提高了藥物發現的效率。根據美國政府報告，由于CDDD技術應用，每種藥物平均開發成本減少了約1．3億美元，研發時間縮短了約1年。

目前，國際各大制藥企業均開始重視高性能計算在藥物研發中的應用，采用自建高性能計算或與高性能計算服務商及超級計算中心合作的方式來解決創新藥物研發進程緩慢的問題。特別是D． E． Shaw Re＆shy；search③通過招募數百名數學、化學、生物學等專業以及計算機軟硬件方面的優秀人才，開發了蛋白質模擬專用機Anton［18］和Anton 2，多次獲得“戈登·貝爾”獎；為其專用機發展的分子動力學模擬Desmond程序已經成為藥物研發軟件Schrodinger（薛定諤）的核心組件之一，是該軟件實現高精度自由能計算FEP的主要模塊。2016年，美國500強企業吉利德科學公司（Gilead Sciences）投資1．2億美金購買Nimbus制藥的治療肝病的藥物，該事件成為一時的熱點，被美國著名媒體《福布斯》雜志報道。Nimbus公司是美國薛定諤公司技術參股公司，該藥物完全是用Schrodinger軟件設計，計算機設計加實驗驗證總耗時僅1年時間，時間之短令業界震驚。

“十二五”期間，上海藥物所依托我國自主研發的“天河二號”和“神威·太湖之光”超級計算機開發了大規模并行的分子動力學模擬軟件、虛擬藥物篩選方法及軟件，實現了最高156萬核并行，并行效率達85％；在針對腫瘤、糖尿病、乙肝等重大疾病靶標蛋白的藥物研發中獲得了顯著成果，多個化合物完成技術轉讓，取得了巨大經濟效益。

發展趨勢

新發突發大規模感染性疾病和抗感染藥物耐藥問題嚴重威脅人類生命與健康。應對新發突發大規模感染性疾病，基本上無現成藥物可供選用。因此，快速實現從無到有的突破在應急應對中顯得無比重要，而采用超級計算機藥物虛擬篩選技術可在短時間內獲得候選化合物，提供緊急應對方案。對抗感染藥物耐藥問題，只有采用新策略和新機制開展新類型抗感染藥物研究，方有可能緩解病原微生物對傳統抗感染藥物的耐受難題。與病菌耐藥相關的蛋白以及途徑種類繁多，且在結構水平上的耐藥機制尚未完全闡明。因此，對細菌蛋白耐藥機制進行研究十分必要，而這就需要對生物大分子的結構與功能進行研究。近2年內的技術突破使超大復合物的高分辨結構研究成為可能，高分辨冷凍電鏡技術的突破則成為重要的推動手段之一。科學家利用各種技術獲得蛋白質三維結構后，采用分子動力學模擬進行結構功能研究和自由能微擾方法進行小分子藥物設計改造。冷凍電鏡三維重構、分子動力學模擬均需要耗費大量的高性能計算機時，而隨著國產超級計算系統的應用，將會大幅減少藥物設計對實驗的依賴并顯著提高藥物研發效率。