圍繞工程化平臺的上下游機構及創新機制

國外案例

要以合成生物學手段解決實際問題，就需要把合成生物學研究從機理上的原創發現轉化為小規模試驗，再擴展到成熟的大規模生產。這種一路推進到產品上市的全鏈條產業化僅依靠自動化設施是遠遠不夠的。以歷史上青霉素的研發為例，青霉素最初由亞歷山大?.?弗萊明在英國圣瑪麗醫院發現，之后由牛津大學的霍華德?.?弗洛里、恩斯特?·?錢恩等人發展了青霉素生產、提純、動物實驗、臨床試驗等工作，又依靠美國農業部的北方實驗室找到了產率最高的青霉菌菌株和最佳培養基配方，并改善了發酵技術，最終使青霉素在美國完成了產業化，整個過程歷時?12?年，跨越?2?個國家?3?家機構。弗萊明、弗洛里和錢恩?3?位學者也因為青霉素而共同被授予?1945?年的諾貝爾生理學或醫學獎。這一案例有力說明了上下游機構之間通力合作、完成延續性工作的重要性。同樣，合成生物學產品從研發到產業化，不僅需要工程化平臺，也需要圍繞平臺的多機構、多要素的共同推動。

美國?DARPA?“生命鑄造廠計劃”的創新關鍵環節

反觀合成生物學領域發展至今，最有代表性的產業化成果當屬人工改造酵母生產抗瘧藥物——青蒿素，這個項目是依托?DARPA?資助的“生命鑄造廠計劃”中工程化平臺開展的。美國加州大學伯克利分校的?Jay Keasling?教授是整個研發及產業化過程中的靈魂人物，他成功組織了一批圍繞合成生物學工程化平臺的上下游機構，共同組成創新鏈條來開發青蒿素產品并推動其產業化的實現。最終成熟的生產能力達到能以?100?立方米工業發酵罐替代?5?萬畝的農業種植，青蒿素的生產成本因此顯著降低。在整個創新鏈條之中，有?3?個關鍵環節。

位于上游原創發現的勞倫斯伯克利國家實驗室。該國家實驗室由加州大學伯克利分校運營，Jay Keasling?教授擔任伯克利國家實驗室副主任。勞倫斯伯克利國家實驗室下設?18?個學術部和研究中心，包括生物科學部、能源與環境科學部、計算機科學部以及普通科學部等，現有?3?304?名雇員，2015?年的財政預算超過?8?億美元，科研平臺建設經費幾乎全部來自美國國會基于能源部研究開發計劃的財政撥款。勞倫斯伯克利國家實驗室注重學科高度交叉、原創性強的前沿研究，并且規定實驗室的客座人員多于固定人員，至少要將比例維持在?1∶1?甚至?2∶1，還常常將項目經費的?50%?甚至更多分配給外單位，尤其是高校。這就從制度上強化了國家實驗室與高校等部門的緊密合作，極有利于人才的培養。勞倫斯伯克利國家實驗室在創新鏈條中主要作為高風險探索性研究的主體，以及基礎研究原創成果的源泉。勞倫斯伯克利國家實驗室還擁有先進光源、國家電子顯微鏡中心、國家能源研究科學計算中心等基礎設施，這些與生物鑄造廠的自動化設施形成了協同效應。同時，加州大學伯克利分校也為合成生物學創新提供了分子生物學、細胞生物學、分子遺傳學、蛋白質組學、環境科學等基礎學科的學術支撐及大批人才支撐。

位于中游技術開發的聯合生物能源研究所（JBEI）。JBEI?是由美國能源部資助（2007—2017?年），勞倫斯伯克利實驗室主導，4?家美國國家實驗室與?3?所大學聯合組建的研究機構，Jay Keasling?教授擔任首席執行官。JBEI?的重點研究領域包括用于生物能源生產的新植物設計研發、生物質降解的強化、生物燃料生產的合成生物學新途徑研發、自動化實驗裝置，以及軟件等新技術研發。JBEI?重視開發平臺技術和使能技術，例如開發了高通量納米結構引發劑質譜技術（HT-NIMS），在一小片硅片上可以快速準確地測量數千個樣品的成分，這一技術比傳統方法快?100?倍，可用于生物質降解酶的快速篩選。JBEI?還研發了技術經濟模型，模擬推算農作物改造、生物質前處理、酶的種類及用量、生物燃料品種等因素對最終產品競爭力與效益的影響。JBEI?非常注重與產業界的互動及產業化，由生物能源、農業、生物技術等產業界顧問組成了咨詢委員會，為研究人員及時提供產業方面的標準、面臨的難題與機遇等信息；并由商業化部門主任統一負責執行?JBEI?各家共建機構的專利授權。JBEI?近年已與?29?家企業開展各類合作，并孵化出了?3?家企業。JBEI?還與勞倫斯伯克利國家實驗室的先進生物燃料處理展示中心?ABPDU?合作，開展離子液體前處理以及甜沒藥烯的微生物合成的示范應用。

位于下游應用的Amyris公司。下游應用的產業轉化主要由企業來推動完成，這也是創新鏈條上的最后一環。Amyris?公司由?Jay Keasling?教授與?Vincent Martin、Jack Newman、Neil Renninger、Kinkead Reiling?等人聯合創辦，從事抗瘧藥物青蒿素及其他萜類化合物生產，是合成生物學領域的第一家納斯達克上市公司，年銷售額?1.43?億美元。Amyris?公司成立之初即獲得了美國蓋茨基金會?4?260?萬美元的資金。通過設計構建生產抗瘧藥物青蒿素的人工酵母細胞，其技術生產能力已達到能以?100?立方米工業發酵罐替代?5?萬畝的農業種植，成本的降低讓?Amyris?在緊缺藥物供應鏈上占有了重要的一席之地。隨后，Amyris?公司逐漸成長為在化工和燃料行業頗有影響力的法尼烯和長鏈碳氫化合物生產商。例如，以人工酵母生產角鯊烯，替代了鯊魚肝油和高精度橄欖油的提取技術路線。Amyris?公司搭建的自動化菌株改造平臺，是目前全球企業界最大型的工程化平臺之一，功能包括?DNA?設計、DNA?組裝、DNA?質量控制、菌株轉化、克隆挑選、菌株質量控制、表型測試、高通量篩選、菌株保藏、數據分析、放大實驗等。為了獲得法尼烯生產菌株，Amyris?公司研發人員在底盤細胞中添加了?112?074?個堿基，刪除了?41?174?個堿基，引入了?30?次染色體整合以及?500?個單核苷酸突變；平均每周篩選了?350?個菌株，如此大的工作量在自動化平臺的幫助下得以迅速完成。盡管仍面臨產品結構和產能提升速度的挑戰，Amyris?公司技術平臺的潛力依然非常驚人。該公司的產品可以廣泛用于燃料、潤滑油、橡膠、塑料添加劑、化妝品、芳香劑和醫藥等多個領域。