(節選)
北京大學基礎醫學院生化與分子生物學系朱衛國教授在《2008科學發展報告》中發表了一篇題為“p53基因突變與腫瘤”的文章。
全世界大約有1/3的人在一生中會因癌癥而遭受痛苦。而科學家們發現在癌癥中最為常見的突變基因就是p53，超過50%的腫瘤中都存在著p53和其相關基因的突變和缺失。
當細胞受到外界因素的影響發生DNA損傷反應后，在反應應答的早期，兩個絲氨酸/蘇氨酸磷酸激酶ATM和ATR即被激活。這兩個磷酸激酶是整個DNA損傷反應的中心所在。人們認為ATM和ATR是通過磷酸化p53的第15位絲氨酸，防止p53與MDM2蛋白(抑制p53作用)的結合來使其激活。但是第15位絲氨酸并不是p53與MDM2結合的位點，而p53的第20位絲氨酸正恰好位于其與MDM2結合的結構域中，該位點的磷酸化也可抑制p53與MDM2蛋白的結合，起到保護p53的作用。p53第20位絲氨酸的磷酸化反應是被ATM和ATR的下游激酶Chk1和Chk2調節的。研究者通過對Li-Fraumeni綜合癥患者的研究確定了Chk2與p53之間存在緊密的聯系。
在DNA損傷反應后，除了p53、Chk1、Chk2通路，ATM和ATR還影響著許多其他的底物，其中一個較為重要的是H2AX(組蛋白2AX)蛋白。H2AX在DNA損傷信號的分子感應和染色質代謝中發揮著至關重要的作用。它被認為與p53共同調控腫瘤細胞的生長。而H2AX更為重要的作用則體現在，其磷酸化形式可以被認為是DNA損傷反應中DNA斷裂點的標記物。當DNA發生雙鏈斷裂時，H2AX第139位絲氨酸殘基便被快速磷酸化形成γ-H2AX，而γ-H2AX則為ATM或ATR激酶提供高親和位點。通過特異抗體檢測發現，在γ-H2AX位點有多種DNA修復蛋白如BRCA1，Nbs1，53BP1，Rad50和Rad51。在這些蛋白中，很多蛋白的活化需要ATM、ATR對它們磷酸化，而另一方面它們又為DNA損傷反應中其他的通路激活做出了貢獻，這些蛋白之間形成了復雜的關系網，然而它們的卻有一個相同的生物學功能，就是修復受損的DNA鏈。
目前對真核細胞的DNA修復的反應類型、參與修復的酶類和修復機制了解還不多，但DNA損傷修復與細胞突變、壽命、衰老、腫瘤發生等都有密切的關系。因此，有關DNA損傷以及修復反應的具體內容，仍然值得我們進一步的研究。（摘自中國科學院“科學發展報告”課題組撰寫的《2008科學發展報告》）
|
